學術新聞
2024-03-12
2024 AAD︱恒瑞自免1類創新藥艾瑪昔替尼治療中重度特應性皮炎Ⅲ期研究亮相口頭報告
第82屆美國皮膚病學會年會（AAD）于2024年3月8日至12日在美國圣地亞哥隆重召開。這是全球皮膚病學領域規模最大、最具影響力的國際盛會之一。3月10日下午，知名皮膚病學專家、北京大學人民醫院張建中教授在大會的最新突破性進展（Late-Breaking Research）專場發表口頭報告，向來自全球各國的皮膚病專家介紹了恒瑞醫藥創新藥艾瑪昔替尼（SHR0302）治療中重度特應性皮炎（AD）的Ⅲ期研究結果[1]。
“艾瑪昔替尼是中國原研的高選擇性JAK1抑制劑，是我們在創新藥研發領域的重大突破。”張建中教授介紹，Ⅲ期臨床研究表明，中重度AD患者使用艾瑪昔替尼治療16周，皮損與瘙癢癥狀均得到了顯著改善，52周的長期隨訪也證實，藥物療效長期持續，且整體安全性良好。
圖1 張建中教授在AAD上進行口頭報告
研究背景
AD是一種常見的慢性、復發性、炎癥性皮膚病，2019年的數據顯示，全球共有1.71億AD患者[2]。在我國，AD的患病率也不斷走高，據統計，1990-2019年間，中國AD患者數增加了25.65%[3]。
AD患者往往有劇烈瘙癢，嚴重影響生活質量。對于中重度AD，局部藥物往往不能很好地控制病情，需要啟動系統治療。傳統系統治療藥物主要包括抗組胺藥物、免疫抑制劑、系統應用糖皮質激素等，存在療效不足、安全性欠佳等問題，導致患者依從性不佳、總體控制率較低[4]。生物制劑、Janus激酶（JAK）抑制劑等創新藥物的問世，為中重度AD的治療打開了新局面。
AD的發病機制主要包括皮膚屏障功能障礙與免疫失調。以IL4/IL13為主的上游Th2型炎癥因子是AD發病的關鍵和核心，下游JAK-STAT信號通路在AD的免疫反應失調中起到重要作用[5]。因此近年來，JAK-STAT通路已經被公認為AD領域極具潛力的治療靶點。
艾瑪昔替尼（SHR0302）是恒瑞醫藥自主研發的1類新藥、新一代高選擇性JAK1抑制劑，對JAK1的選擇性是對JAK2的16倍。該藥物能通過高選擇性抑制JAK1，調節IL-4、IL-5、IL-13、IFN-γ和其他參與AD發病機制的細胞因子的信號傳導。因其對JAK2的抑制性極低，也能盡量降低發生中性粒細胞減少癥與貧血的風險[5]。Ⅱ期臨床研究表明，艾瑪昔替尼治療中重度AD效果良好，且耐受性良好[6]，有望在未來為國內廣大AD患者提供一項新的治療選擇。
圖2 JAK-STAT通路介導AD相關細胞因子的信號轉導
研究設計
在本次AAD上，張建中教授介紹了艾瑪昔替尼治療中重度AD的Ⅲ期研究長期結果[1]。這項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨研究納入了來自中國與加拿大的53個醫學中心的336例中重度AD患者。患者的入組標準包括：
①年齡范圍為12-75歲；
②確診為中重度AD；
③既往使用外用糖皮質激素（TCS）、鈣調磷酸酶抑制劑（TCI）療效不佳或無法耐受，或在篩選前6個月內需要使用系統療法。
入組患者按1:1:1隨機分為三組，分別接受艾瑪昔替尼4mg QD（每天給藥一次）、艾瑪昔替尼8mg QD與安慰劑，共治療16周，隨后是雙盲擴展階段，安慰劑組的患者將按1:1被重新隨機分配，進入兩個艾瑪昔替尼治療組。
研究的共同主要終點為16周時實現研究者總體評估（IGA）應答與濕疹面積和嚴重度指數改善75％（EASI-75）的患者比例，長期終點包括52周治療期內實現IGA應答與EASI-75應答的患者比例、實現最嚴重瘙癢強度數值評定量表（WI-NRS）應答(WI-NRS改善≥4分)的患者比例與整個治療期間內的藥物安全性與耐受性。
研究結果
在已發布的初步結果中，艾瑪昔替尼治療中重度AD的Ⅲ期臨床研究達到了共同主要終點。結果顯示，艾瑪昔替尼治療青少年與成人中重度AD患者，對疾病活動度與瘙癢癥狀的改善顯著優于安慰劑，且安全性與耐受性良好。
16周時，艾瑪昔替尼4mg組、8mg組與安慰劑組的IGA應答率分別為36.3％、42.0％、9.0％，表明該藥物能有效改善中重度AD的疾病活動度。
在改善皮損方面，艾瑪昔替尼也展示了顯著的療效。16周時艾瑪昔替尼4mg組、8mg組與安慰劑組的EASI-75應答率分別為54.0％、66.1％、21.6％。
艾瑪昔替尼還能顯著改善受試者的瘙癢癥狀。16周時，艾瑪昔替尼4mg組、8mg組、安慰劑組的WI-NRS應答率分別為37.2％、40.2％與12.6％。
圖3 Ⅲ期臨床研究主要終點
完成16周的治療階段后，共有300例患者進入擴展階段。最終，258例患者完成了52周的治療。
皮損持續改善
結果顯示，從基線開始持續使用艾瑪昔替尼治療的患者中，第16周到第52周的治療期內，IGA與EASI-75的應答率仍能長期維持，52周時，艾瑪昔替尼4mg組與8mg組的IGA應答率分別為42.3％與40.2％；EASI-75應答率分別為60.6％與55.9％。
瘙癢顯著緩解
在瘙癢方面，從基線開始持續使用艾瑪昔替尼治療的患者中，從第16周到第52周的治療期內，WI-NRS應答率同樣維持穩定。52周時，艾瑪昔替尼4mg組與8mg組的WI-NRS應答率分別為59.6％與45.1％。
生活質量提高
在從基線開始持續使用艾瑪昔替尼治療的患者中，早在第1次評估時，就觀察到了多個患者報告結局（PRO）的顯著改善，第16周至第52周的治療期內療效持續。52周時，艾瑪昔替尼4mg組與8mg組的兒童皮膚病生活質量指數/皮膚病生活質量指數（CDLQI/DLQI）相較于基線的降幅高達-8.3分與-8.5分，特應性皮炎/濕疹自我檢查評分量表（POEM）評分的降幅分別為-11.7分與-11.9分。
整體安全耐受
在52周的治療期間內，艾瑪昔替尼4mg組與8mg組不良事件發生率基本相當，且多為輕度，因不良反應導致的停藥較少，未報告惡性腫瘤、主要心血管事件（MACE）或血栓栓塞事件，未出現新的安全信號。
總結
張建中教授表示，艾瑪昔替尼的成功研發，對國內廣大AD患者而言無疑是一個振奮人心的利好消息。這一創新藥物的誕生，不僅為患者提供了新的治療選擇，更展現了民族藥企在自主創新方面的強大實力，為打破進口藥物的壟斷局面提供了有力的示范。近年來，中國新藥研發企業如雨后春筍般涌現，推出的新藥也越來越多，其中不乏領先國際的創新藥物。他期待在未來，中國的新藥研發取得更多突破，為全球患者提供更多療效高、安全性好的新藥，為祖國爭光。
作為植根中國的創新型國際化制藥企業，恒瑞醫藥在深耕傳統優勢的腫瘤領域的同時，積極開辟新賽道，塑造發展新動能、新優勢。目前在慢病領域，公司共有58款創新產品在研，涵蓋代謝性疾病、自身免疫疾病、呼吸系統疾病、神經系統疾病、心血管疾病、感染疾病、血液疾病、疼痛管理、眼科等多個領域。
在自身免疫領域，經過多年的沉淀和布局，公司已有10余款產品在研。其中艾瑪昔替尼目前已開展了包括類風濕關節炎、強直性脊柱炎、潰瘍性結腸炎、特應性皮炎、斑禿等多領域的臨床研究，其中絕大多數適應癥的臨床研究已進入III期臨床試驗，潰瘍性結腸炎和中重度特應性皮炎兩項國際多中心Ⅲ期項目正在推進中，強直性脊柱炎、特應性皮炎和類風濕關節炎3項適應癥的上市申請均已獲得國家藥監局受理。2018年，公司將艾瑪昔替尼許可給美國Arcutis公司，讓公司創新藥品惠及全球患者。
未來，恒瑞醫藥將繼續堅持“以患者為中心”的理念，重創新，強研發，力爭研制出更多更好的新藥，努力守護患者健康生活和生命質量。
備注：
文章來自于恒瑞醫藥
聲明：
1.本新聞公告旨在發布研發注冊進展信息，僅供中國境內醫療衛生專業人士參閱，非廣告用途。
2.恒瑞醫藥不對任何藥品和/或適應癥作推薦。
3.本文涉及的信息僅供參考，請遵從醫生或其他醫療衛生專業人士的意見或指導。醫療衛生專業人士作出的任何與治療有關的決定應根據患者的具體情況并遵照藥品說明書。
參考文獻：
[1]. Liu Yanhong et al. Lancet Reg Health West Pac, 2023, 39: 100822.