學(xué)術(shù)新聞
2023-12-15
2023 ASH精彩回顧︱恒瑞醫(yī)藥海曲泊帕等4款創(chuàng)新藥的12項血液學(xué)領(lǐng)域研究閃耀國際舞臺！
12月9日至12日，第65屆美國血液學(xué)年會（ASH）在美國圣地亞哥隆重舉行。作為全球血液學(xué)領(lǐng)域最大最全面的涵蓋惡性與非惡性血液學(xué)的國際盛會之一，ASH每年都會吸引來自全球100多個國家的25000余名血液專家參會，分享最前沿的血液學(xué)進展和突破性臨床數(shù)據(jù)。
本次大會，恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的TPO受體激動劑海曲泊帕、PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗、JAK1抑制劑SHR0302，及合作引進PI3Kδ抑制劑林普利塞等4款創(chuàng)新藥的12項研究入圍[1]，其中1項研究入選口頭（Oral）報告，11項研究接收為壁報展示。
6項研究入選
新一代TPO-RA藥物海曲泊帕大放異彩
海曲泊帕是中國自主研發(fā)的新一代口服小分子非肽類血小板生成素受體激動劑(TPO-RA)藥物，在2021年6月獲得國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)，用于治療既往對糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白等治療反應(yīng)不佳的慢性原發(fā)性免疫性血小板減少癥(ITP)成年患者以及對免疫抑制治療(IST)反應(yīng)不佳的重型再生障礙性貧血(SAA)成年患者。此外其在腫瘤治療所致血小板減少癥(CTIT)及移植相關(guān)血小板減少癥等領(lǐng)域也有諸多進展。本次ASH大會，該產(chǎn)品在ITP、再生障礙性貧血(AA)、CTIT、移植后等多個領(lǐng)域共有6項研究成果入選壁報展示，展現(xiàn)了血液學(xué)界的認(rèn)可與肯定。
1.摘要號：1343
海曲泊帕聯(lián)合環(huán)孢素A(CsA)治療輸血依賴型非重型再生障礙性貧血(TD-NSAA)患者的療效
文章標(biāo)題：The Efficacy of Hetrombopag Combined with Cyclosporine a in Patients with Transfusion-Dependent Non-Severe Aplastic Anemia
第一作者：宮躍敏(江蘇省人民醫(yī)院)
通訊作者：何廣勝(江蘇省人民醫(yī)院)
本研究前瞻性收集24例接受海曲泊帕聯(lián)合CsA治療的TD-NSAA患者信息，將僅接受CsA單藥治療的79例患者作為歷史對照。治療24周時,海曲泊帕聯(lián)合CsA組的總反應(yīng)率(ORR)為74%, CsA單藥組為16%(P<0.001)。海曲泊帕聯(lián)合CsA組12周和48周的ORR也顯著高于CsA組(43% vs 8%, P<0.001; 85% vs 30%, P=0.001)。海曲泊帕聯(lián)合CsA組達到初始反應(yīng)的中位時間為11.6周，顯著短于CsA單藥組(P<0.0001) 。CsA單藥組有34%患者轉(zhuǎn)化為重型再障(SAA)，聯(lián)合組僅為8%(P=0.018)。研究表明，海曲泊帕聯(lián)合CsA可提高TD-NSAA患者血液學(xué)反應(yīng)的速度和強度，降低向 SAA 轉(zhuǎn)化的風(fēng)險。
2.摘要號：5005
海曲泊帕聯(lián)合環(huán)孢素A治療新診斷輸血依賴型非重型再生障礙性貧血(TD- NSAA)--一項前瞻性II期研究
文章標(biāo)題：Adding Hetrombopag to Cyclosporine a to Patients with Newly Diagnosed Transfusion-Dependent Non-Severe Aplastic Anemia — a Prospective Phase 2 Study
第一作者：申舒培(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院)
通訊作者：韓冰(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院)
研究納入6個月內(nèi)診斷為輸血依賴性非重型再生障礙性貧血(TD-NSAA)且既往未接受治療的成人患者28例，給予海曲泊帕聯(lián)合CsA治療。結(jié)果顯示，在3個月、6個月和隨訪結(jié)束時，海曲泊帕聯(lián)合CsA組和CsA單藥組的總反應(yīng)率(ORR)分別為57.1% vs 16.7%(P=0.001)、68.2% vs 30.0%(P=0.006)和90.9% vs 46.6%( P<0.001)，完全反應(yīng)率(CRR)分別為10.7% vs 0% (P=0.068)、22.7% vs 10.0% (P=0.217)和36.4% vs 16.6%(P=0.109)。研究表明，海曲泊帕聯(lián)合CsA可改善新診斷TD-NSAA患者的血液學(xué)反應(yīng)，且耐受性良好，復(fù)發(fā)率低。
3.摘要號：2721
海曲泊帕或艾曲泊帕聯(lián)合免疫抑制療法一線治療重型再生障礙性貧血的療效及安全性對比
文章標(biāo)題：Comparison between Hetrombopag and Eltrombopag Combined with IST As First-Line Treatment for Severe Aplastic Anemia
第一作者：楊文睿(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院)
通訊作者：張鳳奎(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院)
一項回顧性研究納入109例接受海曲泊帕(67例)或艾曲泊帕(42例)聯(lián)合免疫抑制療法(ATG+CSA)作為一線治療的重型再生障礙性貧血患者，比較兩種TPO-RA的療效差異。結(jié)果顯示，在3個月時，海曲泊帕組34例(50.7%)患者獲得血液學(xué)反應(yīng)(HR)，9例(13.4%)獲得完全反應(yīng)(CR)；艾曲泊帕組21例(50%)患者獲得HR，5例(11.9%)獲得CR，無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.973)。兩組6個月緩解率及至首次緩解的中位時間也相似。安全性方面，接受艾曲泊帕治療的患者在3個月和6個月時間接膽紅素水平明顯升高，而海曲泊帕組未見明顯升高(P<0.001)。研究表明在標(biāo)準(zhǔn)IST基礎(chǔ)上加用海曲泊帕或艾曲泊帕都可獲得更深、更快的血液學(xué)緩解，而海曲泊帕的肝臟安全性優(yōu)于艾曲泊帕。
4.摘要號：1216
海曲泊帕聯(lián)合重組人血小板生成素治療重癥免疫性血小板減少癥的療效觀察
文章標(biāo)題：Effect of Hetrombopag combined with rhTPO in Patients with Severe Immune Thrombocytopenia
第一作者：殷杰(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院)
通訊作者：吳德沛(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院)
這是一項前瞻性、開放標(biāo)簽、單中心研究，評估海曲泊帕聯(lián)合重組人血小板生成素（rhTPO）用于重癥ITP患者的短期升板效果。聯(lián)合治療后，血小板計數(shù)達到30、50、100×109/L的中位時間分別為4.5天、6天、7天。治療7天后血小板計數(shù)中位值達103×109/L，15天后達214.5×109/L。治療15天內(nèi)，15%(3例)患者獲得部分血小板反應(yīng)(PLT >50 ×109/L)，85%(17例)患者獲得完全血小板反應(yīng)(PLT >100×109/L)，且安全性良好。研究結(jié)果表明早期給予海曲泊帕聯(lián)合rhTPO治療可快速提升重癥ITP患者血小板計數(shù)，避免出血損害。
5.摘要號：3539
海曲泊帕促進異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)后血小板植入的有效性和安全性——一項前瞻性、多中心、隨機對照臨床試驗
文章標(biāo)題：Efficacy and Safety of Hetrombopag in Promoting Platelet Engraftment after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation:A Prospective,Multicenter,Randomized Controlled Clinical Trial
第一作者：馮一梅(陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院)
通訊作者：張曦(陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院)
接受allo-HSCT的患者在干細(xì)胞回輸后第3天隨機進入試驗組和對照組。試驗組：海曲泊帕2.5或5 mg/d；對照組：rhTPO 300 U/kg/d。中期分析結(jié)果：兩組分別納入26例受試者，試驗組粒細(xì)胞和血小板植入的平均時間分別為15.26±3.37天和15.20±4.06天，1例(3.8%)受試者發(fā)P=生原發(fā)性血小板植入不良(PGF)。對照組粒細(xì)胞和血小板植入的平均時間分別為17.38±5.82天和18.18±4.62天，4例(15.4%)發(fā)生PGF。與對照組相比，試驗組粒細(xì)胞(P=0.03)和血小板(0.01)的植入明顯提前。血小板輸注量，試驗組vs對照組：3.92±3.45 vs 6.87±3.93U，P=0.0009。醫(yī)療費用支出，試驗組(海曲泊帕) vs對照組(rhTPO)：2783.90±1020.04元vs12555.39±5222.33元，P<0.0001。本研究證實海曲泊帕可有效促進allo-HSCT后血小板的快速植入，縮短粒系與巨核系重建的時間差，減少血小板輸注量，同時減輕移植患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。
6.摘要號：3970
海曲泊帕治療淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤腫瘤治療所致血小板減少癥的療效分析
文章標(biāo)題：Efficacy of Hetrombopag in Treatment of Cancer Therapy - Induced Thrombocytopenia in Lymphoma and Multiple Myeloma Patients
第一作者：陳俊麗(解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心)
通訊作者：黃文榮(解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心)
本研究回顧性納入60例接受抗腫瘤治療后發(fā)生≥2級血小板減少癥的淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤患者，其中81.7%為3/4級血小板減少癥（PLT＜50×109/L）。海曲泊帕中位治療時間為8天，血小板計數(shù)恢復(fù)至≥75×109/L、100×109/L的中位時間分別為 7天和9天。海曲泊帕治療后，第3、5、10天血小板計數(shù)均值明顯升高，分別為40.9、54.9、94.4×109/L。治療期間，未發(fā)生海曲泊帕治療相關(guān)不良事件。研究結(jié)果表明，對于發(fā)生≥2級CTIT的淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤患者，海曲泊帕能夠有效提升血小板水平，縮短血小板減少癥的持續(xù)時間，且安全性良好。
4項研究入選
林普利塞淋巴瘤領(lǐng)域研究重磅亮相
林普利塞是我國首個高選擇性PI3Kδ抑制劑，用于治療既往接受過至少兩種系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)或難治（R/R）濾泡性淋巴瘤（FL）成人患者，這也是恒瑞醫(yī)藥對外合作產(chǎn)品中第一個獲批上市的創(chuàng)新藥。本次ASH大會，林普利塞共有4項研究成果入選，其中1項入選口頭報告，3項入選壁報展示。
由北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科團隊牽頭開展的“林普利塞治療R/R 外周T/NK細(xì)胞淋巴瘤（R/R PTCL）的多中心II期臨床研究”入選本次ASH大會口頭報告環(huán)節(jié)。在這項R/R PTCL II期研究中，林普利塞單藥治療的ORR達到48% (30% CR)，達到主要終點，并且在PTCL各亞型中均觀察到緩解。研究結(jié)果表明，林普利塞單藥治療R/R 外周T/NK細(xì)胞淋巴瘤獲得了較高的緩解率[2]，且具有良好的耐受性和安全性?；谠撗芯拷Y(jié)果，林普利塞新適應(yīng)癥上市申請于今年9月獲國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)受理，用于治療R/R PTCL患者。
林普利塞治療R/R 外周T/NK細(xì)胞淋巴瘤的多中心II期臨床研究入選2023 ASH大會口頭報告
另外3項入選壁報展示的研究如下：
1.摘要號：1732
林普利塞聯(lián)合吉西他濱和奧沙利鉑在R/R DLBCL的多中心、單臂Ib/II期研究
文章標(biāo)題：Linperlisib in Conjunction with Gemcitabine and Oxaliplatin in Relapsed/Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma: A Multicenter, Single-Arm Phase Ib/II Study
第一作者：孫鵬(中山大學(xué)腫瘤防治中心)
通訊作者：李志銘(中山大學(xué)腫瘤防治中心)
這是一項多中心、單臂Ib/II期研究，入組了39例組織學(xué)確認(rèn)的R/R 彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)患者，接受林普利塞80 mg/d口服，聯(lián)合6個周期GEMOX(吉西他濱1000 mg/m2，IV，第1天，Q3W；奧沙利鉑100 mg/m2 IV，第2天，Q3W)，21天一個周期，然后林普利塞單藥治療直至疾病進展、發(fā)生無法耐受的毒性或退出研究。截至2023年2月，中位隨訪24.1個月，ORR達到53.8%，中位至緩解時間為1.3個月(范圍：1.2-4.0)，中位DoR為5.7個月，中位PFS為5.4個月(95% CI：1.8-6.7)。中位OS未達到，1年OS為65.5%。該研究結(jié)果表明林普利塞聯(lián)合GEMOX方案在R/R DLBCL患者中顯示出良好的安全性和積極的療效，為進一步探索林普利塞與其他方的聯(lián)合潛力奠定了基礎(chǔ)。
2.摘要號：1722
復(fù)發(fā)/難治性 B細(xì)胞惡性腫瘤患者接受林普利塞單藥治療的Ib期研究
文章標(biāo)題：A Phase Ib Study of Linperlisib Monotherapy in Patients with Relapsed or Refractory B-Cell Malignancies
第一作者：劉薇(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院)
通訊作者：邱錄貴(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院)
本研究共納入43例R/R B細(xì)胞惡性腫瘤患者，接受林普利塞治療。截至2023年1月10日，中位隨訪時間為24.7個月(范圍：0.8-30.6)。所有患者的ORR為46.5%，DCR為72.1%。整個患者隊列的中位DoR為9.3個月(95% CI：5.4-NR)，中位PFS為8.3個月(95% CI：3.7-NR)。未達到中位OS，1年和2年OS率分別為79.1%和76.7%。研究結(jié)果表明，林普利塞在一系列R/R B細(xì)胞惡性腫瘤(包括DLBCL、MCL、MZL、FL和SLL/CLL)中均表現(xiàn)出廣泛的抗腫瘤活性。進一步證明了林普利塞作為單藥或與其他藥物聯(lián)合治療的合理性。
3.摘要號：1677
PI3Kδ抑制劑林普利塞作為≥3線治療復(fù)發(fā)/難治性濾泡淋巴瘤：單臂、開放標(biāo)簽的II期研究的亞組分析
文章標(biāo)題：PI3Kδ Inhibitor Linperlisib As a ≥ 3-Line Treatment for Relapsed or Refractory Follicular Lymphoma: A Subgroup Analysis of a Phase II, Single-Arm, Open-Label
第一作者：蘇航(解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心)
通訊作者：邱錄貴(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院)
本研究納入了既往入組到開放性標(biāo)簽、單臂的II期試驗(林普利塞口服80 mg/d，QD，28天為一個周期)并接受過至少兩種全身治療的來自中國25個研究中心的84例R/R FL患者。比較既往接受過>3線和≤3線治療的療效及安全性差異。結(jié)果表明，共67例患者達到緩解，既往治療線數(shù) >3線的ORR為83.7%，既往治療線數(shù)≤3線的ORR為75.6%。與接受≤3線既往治療的患者相比，接受≤3線既往治療的患者獲得的DCR更高(41[95.3%] vs 37[90.2%])。>3線既往治療的中位DoR為12個月(95% CI：7.3-15.9)，而≤3線既往治療的DoR為13個月(95% CI：9.2-NE)。>3線既往治療的中位PFS為11.9個月(95% CI：9.1-19.4)，≤3線既往治療的中位PFS為13.3個月(95%CI：8.2-NE)。兩組均未達到OS。該亞組分析顯示，無論治療線如何，林普利塞均可使接受至少2種既往系統(tǒng)治療的R/R FL患者獲益。AE耐受良好。有必要進行進一步大規(guī)模樣本的試驗。
各有1項研究入選
卡瑞利珠單抗和SHR0302獲血液學(xué)界認(rèn)可
1.摘要號：4447
卡瑞利珠單抗聯(lián)合苯達莫司汀和吉西他濱(BeGe)治療復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤(R/R cHL)的一項II期試驗
文章標(biāo)題：Clinical Observation of Camrelizumab （CAM） Combined with Bendamustine and Gemcitabine （BeGe） in Relapsed/Refractory Classical Hodgkin Lymphoma (cHL): A Phase II Trial
第一作者：白敏(山西省腫瘤醫(yī)院)
通訊作者：蘇麗萍(山西省腫瘤醫(yī)院)
這是一項開放標(biāo)簽、多中心、探索性臨床研究，計劃入組準(zhǔn)備接受自體造血干細(xì)胞移植的R/R cHL患者，接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合苯達莫司汀和吉西他濱（BeGe）治療2個周期。截至2023年5月，共有17例患者入組，其中12例為難治性患者。經(jīng)2個周期CAM + BeGe治療后，ORR為94.0%(16/17)，CR率為64.7%(11/17)，PR率為29.4%(5/17)。截至2023年6月，已有7例患者進行了自體造血干細(xì)胞移植，1年P(guān)FS為86.3%，1年OS為94.1%。該研究結(jié)果提示卡瑞利珠單抗聯(lián)合BeGe方案在R/R cHL患者獲得了良好的療效和可控的安全性，且對干細(xì)胞采集無明顯影響，值得進一步探索。
2.摘要號：3554
新型JAK1抑制劑SHR0302治療慢性移植物抗宿主?。阂豁桰期臨床試驗
文章標(biāo)題：A Novel JAK1 Inhibitor SHR0302 for Treatment of Chronic Graft-Versus-Host Disease: A Phase I Clinical Trial
第一作者：邱慧穎（上海市第一人民醫(yī)院）
通訊作者：宋獻民（上海市第一人民醫(yī)院）
這是一項開放標(biāo)簽Ⅰ期臨床研究。研究納入了年齡18-70歲且在allo-HSCT后確診為首發(fā)中度/重度慢性移植物抗宿主?。╟GVHD）、需要全身免疫抑制治療的患者。cGVHD根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）標(biāo)準(zhǔn)確診。SHR0302的劑量探索采用“3+3”設(shè)計，劑量分別為：1mg/d、2mg/d、4mg/d、6mg/d和8mg/d。截至2023年5月，18例患者在劑量遞增期間入組，中位隨訪時間為17.3個月(范圍：1.8-31.7個月)。中位持續(xù)治療時間為6.3個月(范圍：1.5-23.2個月)，沒有患者出現(xiàn)因劑量減少/停藥或因不良事件(AE)而死亡的情況。第4周客觀緩解率(ORR)和完全緩解（CR）率分別為94.4%和27.8%，第24周ORR和CR率分別為82.4%和64.7%。24個月無事件生存率(EFS)為72.2% (95% Cl：51.4%-93.0%)。8例(44.4%)患者在24周時停用潑尼松，4例(22.2%)CR患者在24周評估前停用了包括SHR0302在內(nèi)的所有免疫抑制劑。研究結(jié)果表明，SHR0302聯(lián)合潑尼松治療既往未治療的cGVHD具有令人鼓舞的療效和可控的安全性，提示SHR0302聯(lián)合治療有望成為初始cGVHD的最新選擇。
總結(jié)
本次ASH大會，恒瑞醫(yī)藥12項創(chuàng)新藥重磅研究在國際學(xué)術(shù)舞臺精彩亮相，是中國血液學(xué)領(lǐng)域研發(fā)創(chuàng)新力量的重要展現(xiàn)。作為一家創(chuàng)新型國際化制藥企業(yè)，恒瑞醫(yī)藥多年來深入踐行“科技為本、為人類創(chuàng)造健康生活”的使命，致力于推動醫(yī)藥創(chuàng)新成果惠及更多患者。目前，公司已有13款自主研發(fā)的1類創(chuàng)新藥、1款自主研發(fā)的2類新藥及2款合作引進創(chuàng)新藥在國內(nèi)獲批上市。另有80多個自主創(chuàng)新產(chǎn)品正在臨床研發(fā)，270項臨床試驗在國內(nèi)外開展。
未來，恒瑞醫(yī)藥將繼續(xù)堅持“以患者為中心”的理念，重創(chuàng)新，強研發(fā)，力爭研制出更多更好的新藥，服務(wù)健康中國，惠及全球患者。
聲明：本文僅為展示醫(yī)學(xué)研究最新進展，不代表對于治療方法和藥品的推薦，相關(guān)藥品的使用請咨詢專業(yè)醫(yī)師。
參考文獻：
[1].https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/start.html.
[2].非頭對頭比較.